抗癌新药难以通过临床试验,可能是因为“打”错了目标

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许多备选抗癌药物在前期实验中表现良好,到了临床试验却效果不佳,许多药物无法最终上市。最近一项研究想要找出其中的原因,研究作者们检验了 10 项即将或已经进入临床试验的抗癌药物,发现它们的作用原理和预想的不太一样。

图片来源:Pixabay

来源Discover Magazine

作者 Roni Dengler

翻译 胡琦琳

审校 戚译引

癌症疗法在临床实验中常常不起作用,因此有 高达 97% 专门用于癌症治疗的药物并没有得到美国食品和药物监督管理局(FDA)的批准。 现在,研究人员表示他们可能已经找到了其中一部分原因。

在 9 月 11 日发表在《科学·转化医学》(Science Translational Medicine)期刊上的一项研究中,科学家们报告 许多抗癌药的工作原理和它们的设计者设想的不一样。 这一发现或许可以解释为什么有那么多癌症治疗方法无法使患者受益。

“我们的研究表明,癌症药物的研发流程存在着潜在问题。有一些新的癌症药物的工作原理还没有被完全的了解。”该研究主要作者之一 Chris Giuliano 在新闻发布会上称。

药物脱靶,但仍然有效

在之前的两项研究中,Giuliano 与共同作者 Ann Lin 指出,有一种被认为对多种癌症具有重要作用的蛋白质实际上对癌细胞的生长并没有影响。这种蛋白质是一种药物治疗的靶点,旨在抑制某些类型的癌症生长。但是,即使两位科学家将这两种蛋白质从癌细胞中完全敲除,药物仍然能够发挥效果。换句话说, 这些药物确实管用,但是作用原理和设计者所说的不一样。

在这项新研究中,研究人员着手确认是否其它抗癌药物也存在同样的情况。 该团队测试了 10 种已经或即将开展临床试验的抗癌药物。 这些药物作用于理论上认为癌细胞生长所需的各种蛋白质。因此,研究人员利用基因编辑技术 CRISPR,敲除了多种癌症细胞中每种药物理论上的目标蛋白。

“我们非常惊讶地发现,当我们从癌细胞中敲除这些蛋白质之后,癌细胞仍旧生长得很好,尽管先前的研究工作认为这些蛋白质是很重要的,”领导这项研究的癌症生物学家 Jason Sheltzer 在新闻发布会上说。Sheltzer 是 Lin 和 Giuliano 的导师,他们在 Sheltzer 的实验室里作为本科生完成了这项研究大部分的工作。这两人目前分别在斯坦福大学和麻省理工学院攻读研究生。

Sheltzer 说, 研究结果表明精准药物的目标往往不是癌细胞生长所必需的。

新的癌症治疗

科学家们接下来还证明, 在研究团队完全敲除药物的靶点后,这些药物仍然能够杀死癌细胞。 这点与他们先前的研究成果一致。Sheltzer 说,结果证明这些治疗方法一定是用一种不同的、未知的方式杀死癌细胞。

尽管这些发现令人震惊,Sheltzer 依旧把这个结果看成是一个机会。 “现在我们可以针对这些药物进行研究,看看能不能弄清它们对癌细胞的作用,” 他说,“如果我们能够成功实现这一点,就很有可能会在癌细胞中发现新的弱点。接下来我们就可以瞄准这些弱点,或找到新的方法,来识别最有可能对特定治疗方法产生疗效的患者。”

研究人员已经证明,这是有可能实现的。在这项新的研究中,他们确认一种名为 OTS964 的抗癌疗法真正的目标是一种名为 CDK11 的蛋白质,而不是先前所怀疑的 PBK。在此之前,还没有任何针对 CDK11 的药物。该发现可能有助于确定哪些患者对 CDK11 的治疗反应良好,从而使癌症治疗的临床实验更加有效。

“了解你的药物如何发挥作用,杀死肿瘤,这是预测哪些病人可能会受益于某种特定治疗的唯一方法,” Giuliano 说。

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